工程微生物作为一种“生物活药”，能够被用于肠道炎症、代谢疾病等多种疾病的防治，是目前生物疗法中的研究热点。近日，天津大学王汉杰教授、孙韬和刘夺副研究员针对工程微生物皮肤修复应用中，难以长期维持生物功能的难题，设计了一种水凝胶包裹的光自养工程微生物菌群“生物活药”。该菌群中包含光自养的工程聚球藻PCC7942和异养的工程乳酸乳球菌，两种工程微生物构成了一种共生的工程菌群，可以在表皮持久发挥治疗功能。该研究为工程微生物在皮肤长久稳定发挥功能提供了一种新策略，相关成果近日发表在国际期刊《ACS应用材料与界面》上。

“生物活药”为何难应用于皮肤

工程微生物是指通过合成生物学技术改造后，能够执行特定功能（如分泌药物，感知疾病信号）的微生物。工程微生物作为一种“活着的药物”，能够被用于治疗肠道炎症、代谢疾病等，因此在治疗过程中保证工程微生物的活性是治疗的关键。

(资料图片)

水凝胶具有良好的附着性能和多孔隙的特点，研究人员通常将工程微生物包裹在水凝胶材料中，以保证工程微生物更好地发挥功能。

改造后的工程微生物经水凝胶包封后作为一种生物活药，可以分泌治疗蛋白并用于多种疾病的治疗，包括肿瘤、肠炎或皮肤疾病等。

然而，当这种生物活药被用于皮肤时，由于皮肤表面通常比较干燥，因此缺少工程微生物能够利用的营养。此外，皮肤与环境直接接触，日常的活动等都会直接影响皮肤上的工程微生物。

“这种相对恶劣的生存环境，使得工程微生物在表皮难以长久地停留和发挥功能，限制了其在表皮的应用。”王汉杰解释，虽然水凝胶能够为工程微生物提供湿润和稳定的环境，但仍需为工程微生物提供存活所必需的碳源。

工程微生物联合使用 让“生物活药”功能更强大

为了解决工程微生物在水凝胶中缺乏碳源的问题，该研究设计了包含两种工程微生物的人工菌群。其中，工程聚球藻能够通过光合作用生产蔗糖，另一种异养的工程微生物能够利用蔗糖作为碳源发挥功能。

在这项研究中，水凝胶中的工程乳酸乳球菌能够利用聚球藻生产的蔗糖，并持续分泌细胞因子CXCL12，促进了皮肤伤口的愈合。

“这一想法主要受到自然界的启发，自然界中的生物往往会采用分工合作的方式来获得更好的生存条件。”王汉杰表示，天然的微生物群落也不例外，群落的微生物间时刻存在着物质的交换和信号的交流。这项研究中所构建的光自养人工菌群正是通过物质的传递，为工程微生物在皮肤长久稳定地发挥功能提供必需的条件。

科研团队通过大鼠背部全皮层缺损模型探究这种工程菌群活材料的应用，第十四天伤口面积相比对照组（62.6%，51.4%，40.8%），活材料处理的伤口愈合速度加快（13.2%）。从组织学水平上，能够观察到活材料对伤口愈合的促进。同时，通过免疫组化、对细胞因子水平进行分析，证明CXCL12能够通过促进M2型巨噬细胞参与抑炎、愈合和再生过程，进而促进伤口的愈合。

随着合成生物学技术不断迭代发展，工程微生物活药用于疾病防治越来越受到青睐。目前，国内外多家公司积极布局，已经有多项利用工程微生物“生物活药”治疗疾病的临床试验，显示出了这一新型疗法的巨大的潜力。

利用工程微生物治疗皮肤疾病已有先例，包括治疗湿疹、感染等。该研究提出了构建包裹工程微生物群的“生物活药”新策略，相比于应用单一工程微生物，两种甚至更多种的工程微生物联合使用，能够为生物活药功能设计提供更大的自由度，并且可以具有更强的功能。这一新策略不仅可用于解决皮肤工程微生物应用中面临困境，同时有望为工程微生物其他疾病治疗应用提供新的思路。